3. generation anti CD19 CAR-T celle behandling giver håb for patienter med tilbagevendende eller behandlingsresistent CLL

Den 27.august 2024 publicerede  tidsskriftet Leukemia en artikel med overskriften: "Third-generation anti-CD19 CAR-T cells for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a phase 1/2 study" (på dansk: "Tredje generation anti-CD19 CAR-T celle behandling af tilbagevendende / behandlingtresistent kronisk lymfocytisk leukæmi: et fase 1/2 forsøg"). Ofte er sådanne nyere medicinsk litteratur bag en betalingsmur, og således ikke tilgængelige for de fleste patienter. Det er dog ikke tilfældet med denne artikel. 

Artiklen omhandler en lille gruppe CLL patienter, som har haft dårlig effekt af flere foregårende behandlinger. Et fase 1/2 forsøg kombinerer et forsøg, som vurdere sikkerheden af en ny behandling med et forsøg som øger dosis, for at bestemme, den dosis man efterfølgende vil bruge i et fase 3 forsøg, som gerne skulle lede til godkendelse af produktet af FDA og EMA. Forsøget er udført på Heidelberg Universitetshospitalet i Heidelberg, Tyskland, og måske også med patienter fra andre tyske hospitaler.

Hjælpen kommer fra Practice Update

Hvis man ikke vil kaste sig ud i at læse original litteraturen, så er der heldigvis  læger, som læser sådanne original artikler og skriver om dem i Practice Update. Det gjorde Dr. Rodrigo Fonseca den 5.oktober 2024 startende med følgende tag-hjem meddelelse:

Dette fase I/II-forsøg evaluerede brugen af ​​tredjegenerations anti-CD19 CAR T-celler (HD-CAR-1) hos 9 patienter med tilbagevendende / behandlingsrestistent kronisk lymfatisk leukæmi / B-cellelymfom. Patienterne modtog eskalerende doser af HD-CAR-1 og brobehandling (for det meste venetoclax-antistof kombinationer). På dag 90 opnåede 67 % af patienterne et fuldstændigt effekt, hvor 83 % af disse patienter opnåede uopdagelig minimal restsygdom (MRD). Efter en median opfølgning på 27,0 måneder var den mediane progressionsfri overlevelse 12,1 måneder med en samlet overlevelsesrate på 69 %. HD-CAR-1-terapi var generelt veltolereret, hvor kun 1 patient oplevede grad 3 eller højere cytokin frigivelsessyndrom. Hæmatologisk toksicitet var også for det meste lav grad. 

Afventer validering i yderligere undersøgelser, kan effekten af ​​HD-CAR1, der er påvist i denne undersøgelse, udvide behandlingsmulighederne for patienter, der ikke har flere behandlingslinjer.

 Hvad kan uddrage af denne meddelelse?

For det første, så omfattede forsøget kun 9 patienter. Det kan betyde, at resulter skal fortolkes forsigtigt. Eksempelvis betyder "67% opnåede fuldstændig effekt" at 6 af de 9 patienter opnåede dette. Havde det været én patient mindre, så var procenten kun blevet 55%, altså en patient flytter resultatet fra omkring to-tredjedele til omkring halvdelen. Tilsvarende betyder de 83% at 5 af de 6 patienter opnåede MRD. Havde de kun været 4 af de 6 patienter, så var procenten blevet 67%. Så tag-hjem meddelelsen er formuleret med fokus på høje positive procenter, i stedet for de få patienter.  I original artiklens abstrakt kombineres procenter og antal patienter.

Man får også fortalt, at median overlevelsen uden sygdoms progression var omkring et år, og at efter 2 år er PFS 30% overlevelsen var 69%, og at forsøget varede lidt over 2 år. Endelig er der positive resultater om både hæmatologiske bivirkninger, som alle var milde, og det såkaldte cytokin frigivelsessyndrom - også kaldt en cytokin storm - som kun 1 af de 9 patienter oplevede. En cytokin storm er en alvorlig bivirkning af CAR-T celle behandling, om end man er blevet bedre til at håndtere den end for blot fem år siden.

Practice update giver også et link til artiklens sammendrag og en kort men mere detaljeret beskrivelse af resultaterne end i tag-hjem meddelelsen.

AI eller Kunstig Intelligens

I disse tider med let adgang til store sprogmodeller som ChatGPT4 eller Gemini fra Google. Så kan man forsøge at lade disse sprogmodeller omskrive eksempelvis abstract fra artiklen.

Det følgende er genereret af Google Gemini efter at have brugte abstract fra den originale artikel som prompt. Derefter output fra Gemini oversat til dansk med Google Translate, og endelig er output fra Google Translate formateret med overskrifter og punkter, som følger:

Effektivitet og sikkerhed af HD-CAR-1 terapi:

• Høj responsrate: 67 % af patienterne opnåede fuldstændige responser, hvilket indikerer effektiviteten af ​​HD-CAR-1 mod r/r CLL.
• Gunstig sikkerhedsprofil: På trods af den høje responsrate blev behandlingen veltolereret, med kun ét tilfælde af grad 3 cytokinfrigivelsessyndrom. 
• Langtidsoverlevelse: Den 2-årige samlede overlevelsesrate på 69% antyder potentialet for langsigtede fordele ved HD-CAR-1-behandling.

CD4+ T-cellers rolle som respons:

• Korrelation med effektivitet: Responders havde signifikant flere CD4+ T-celler i deres HD-CAR-1-produkter, hvilket tyder på en afgørende rolle for disse celler i at formidle effektiv antitumoraktivitet.

Potentielle biomarkører for respons:

• Effektorhukommelseslignende CD8+ T-celler: Ikke-respondere udviste en berigelse af effektorhukommelseslignende CD8+ T-celler med høj ekspression af CD39 og/eller CD197, hvilket potentielt indikerer et mindre gunstigt immunrespons.

Implikationer for fremtidig forskning:

• Yderligere kliniske forsøg: Større undersøgelser er nødvendige for at bekræfte effektiviteten og sikkerheden af ​​HD-CAR-1 i en bredere patientpopulation.
• Biomarkør-guidet terapi: At undersøge CD39 og CD197 som prædiktive biomarkører kan hjælpe med at identificere patienter, der kan have størst gavn af HD-CAR-1-behandling.
• Kombinationsterapier: Udforskning af kombinationer af HD-CAR-1 med andre behandlinger kan forbedre resultaterne, især hos patienter med resistent sygdom.
• Fremstillingsoptimering: Forbedring af fremstillingsprocessen for HD-CAR-1 kan potentielt øge tilgængeligheden og reducere omkostningerne.

Samlet set viser resultaterne af denne undersøgelse det lovende potentiale af HD-CAR-1-terapi for patienter med r/r CLL. Yderligere forskning er nødvendig for fuldt ud at forstå dets virkningsmekanismer og optimere dets anvendelse i klinisk praksis.

Konklusion

De væsentligste elementer af output fra Google Gemini kan man også læse i det originale abstrakt. Dog er Gemini bedre til at beskrive relevant fremtidig forskning. Bagsiden af dette er, at der nok går en del år inden vi ser HD-CAR-1 behandlingen som en standard i r/r CLL.