Kan man kombinere CPX-351 og venetoclax til en bedre behandling af AML-patienter?

For omkring 5 år siden godkendte Medicinrådet stoffet CPX-351 til nydiagnosticerede AML patienter, som ikke kunne tåle induktions kemoterapien, men alligevel skulle gennem en knoglemarvstransplantation. CPX-351 er et dobbelt lægemiddel bestående af cytarabin og daunorubicin indkapslet, så det nemmere kommer frem til der hvor det skal ødelægge kræftcellerne. Nu har amerikanske forskere i samarbejde med medicinalfirmaet Jazz Pharmaceuticals udført et fase 1b klinisk forsøg, hvor stoffet blev kombineret med venetoclax i reduceret dosis, og resultaterne af dette forsøg er den 17.oktober 2024 publiceret i Blood Advances under overskriften "“Lower-intensity CPX-351 plus venetoclax induction for adults with newly diagnosed AML unfit for intensive chemotherapy” (link til engelsksproget artikel med resultaterne). Den 18.november 2024 blev er kortere resume skrevet af lægen Rodrigo Fonseca offentliggjort i Practice Update (link til det engelsk sprogede resume). De to væsentligste resultater af fase 1b forsøget er: 

1. Lavere intensitet CPX-351 med venetoclax (reduceret dosis) var en vel tolereret induktionsbehandling for voksne med AML, som ikke var egnede til intensiv kemoterapi.
2. Kombination af lavere intensitet CPX-351 med venetoclax (reduceret dosis) viste også lovende respons i denne gruppe nydiagnosticerede AML patienter.

Dette fase 1b-studie undersøgte, som sagt, brug af CPX-351 sammen med venetoclax (reduceret dosis) til  voksne patienter med akut myeloid leukæmi (AML), som blev anset for ikke-egnede til intensiv kemoterapi.

I dosis udforskningsfasen af fase 1b forsøget fik patienterne trinvis højere dosering af CPX-351 intravenøst ​​på dag 1 og 3 plus venetoclax 400 mg oralt på dag 2-21 i hver behandlings periode for at bestemme den højst tolerede dosis, som er den dosis man planlægger at anvende i et efterfølgende fase 2. Den kaldes på engelsk "Recommended Phase 2 Dosis" eller RP2D.

I alt deltog 35 nydiagnosticerede AML patienter i fase 1b forsøget. De primære mål (endepunkter) i fase 1b forsøget var:

• Fastlæggelse af anbefalet fase 2 dosis (RP2D), og
• Vurdering af patientsikkerhed ved at bruge ​​CPX-351 kombineret med venetoclax. 

Det andet primære endepunkt er vigtigt, da kræftlægemidler ofte er cytotoksiske, og det kan være vanskeligt på forhånd at vurdere om en kombination øger giftigheden af behandlingen. Sekundære endepunkter ved forsøget var foreløbig vurdering effekten på kræften og farmakokinetik. 

Den anbefalede fase 2 dosis blev fastlagt til CPX-351 30 enheder/m2 (daunorubicin 13,2 mg/m2 og cytarabin 30 mg/m2) plus venetoclax 400 mg (30% af standard intensiv dosis). 

Sikkerhedsprofilen for kombinationen var i overensstemmelse med de kendte sikkerhedsprofiler for dobbeltlægemidlet CPX-351 og for venetoclax.

Med hensyn til effekten, så var resultaterne, at

• 17 af 35 AML patienter i forsøget oplevede ufuldstændig hæmatologisk remission (CRi), og det allerede i første behandlingsperiode, og 14 af disse patienter var negative for målbar restsygdom (MRD). 
• 1 af 8 AML patienter med en mutation i TP53 oplevede fuldstændig remission (CR), og
• 15 af 26 AML patienter med vild type TP53 oplevede ufuldstændig hæmatologisk remission (CRi)

Konklusionen på dette fase 1b forsøg var, at CPX-351 kombineret med venetoclax behandling tolereres godt, at voksne AML patienter, som er ikke-egnede til intensiv kemoterapi. Yderligere informationer om dette fase 1b forsøg kan findes på www.clinicaltrials.gov under registrerings nummeret NCT04038437.

Forfatternes afsluttende bemærkninger i artiklen tyder på, at fase 2 forsøg med samme type patienter er under planlægning, men tilsynelande ønsker man også at prøve denne kombinationsbehandling på yngre patienter, som så ville undgå kemoterapien. Det lille antal patienter gør det vanskeligt at vurdere om CPX-351 og venetoclax også er en mulighed for AML patienter med TP53.

Fra et dansk synspukt, så er det vær at bemærke, at Medicinrådet i 2019 godkendte CPX-351 til AML-patienter, som stilede mod knoglemarvstransplantation. Så der er kun at vente på resultatet af fase 2 forsøget med denne kombination. Mange kræftbehandling godkendes faktisk på basis af fase 2 forsøg, da man ikke finder det forsvarligt at give de involverede cytotosike lægemidler til raske patienter.