Er p53 et nyt mål for VEXAS behandling?

“p53 May Have Role in VEXAS Syndrome” var overskriften i ASH Clinical News, som jeg modtog den 10.december 2024, som oversat til dansk havde følgende indhold efter tilføjelse af yderligere forklaringer om den forholdsvis nye sygdom VEXAS: 

Forskere har opdaget en hidtil ukendt rolle af p53 proteinet i VEXAS syndrom patofysiologi, ifølge forskning, der blev præsenteret på det 66. American Society of Hematology (ASH) årsmøde i San Diego. Patofysiologi er studiet af, hvordan sygdomme udvikler sig på et biologisk niveau.

VEXAS syndrom er en autoinflammatorisk lidelse forårsaget af mutationer i UBA1-genet. Olivier Hermine, MD, ph.d., fra Necker-Enfants Malades Hospital i Paris, og kollegaer antog, at UBA1-muterede umodne røde blodlegmer (erythroblaster) kan generere patologiske (unormale eller syge) røde blodlegemer (RBC'er), der er ansvarlige for den makrocytiske anæmi (blodmangel hvor de røde blodlegemer er større end normalt) set hos VEXAS patienter og kan bidrage til systemisk inflammation gennem erytrophagocytose (proces hvor gamle eller beskadigede røde blodlegemer bliver nedbrudt).

Olivier Hermine's gruppe udforskede dette med blod- og marvprøver taget fra patienter med VEXAS på hospitalerne i Paris. Ved hjælp af massespektrometri-baseret proteomik (analyse af alle proteiner i en prøve) kvantificerede forskerne det absolutte antal proteiner i prøven De analyserede derefter erythropoiesis fra perifert blod og CD34-positive celler (CD34 er et protein, som sidder på overfladen af stamceller) fra navlestrengsblod og Hudep-2 (forkortelse af humant navlestrengs-afledt progenitor erythroid 2) erythroidcellelinje.

Sammenlignet med alders- og kønsmatchede kontroller havde røde blodlegemer fra patienter med VEXAS ikke signifikante forskelle i følgende parametre:

1. Størrelse: Det gennemsnitlige projicerede overfladeareal fortæller noget om størrelsen af de røde blodlegemer.
2. Overfladeprotein: Lactadherin er et protein på overfladen af røde blodlegemer.
3. Mitokondrier: Disse er cellens "energiproducerende kraftværker".
4. Deformerbarhed: Hvor godt kan de røde blodlegemer bøje sig og ændre form.
5. Polyubiquitin: Dette er et protein, der er involveret i nedbrydning af andre proteiner i cellen.

Forskerne opdagede, at de genetiske mutationer (ændringer), der forårsager VEXAS-sygdommen, var til stede i de fleste celler i knoglemarven hos patienterne, undtagen i de celler, der var direkte involveret i produktionen af røde blodlegemer (erytroblaster). Dette er interessant fordi:

• Specifik for erythropoiesis: Det viser, at problemet med at producere røde blodlegemer i VEXAS-sygdommen er meget specifikt for den proces, der danner disse celler.
• Tidlig celledød: Da mutationerne ikke findes i de modne røde blodlegemer, men derimod i de tidlige forstadier, tyder det på, at der sker noget, der får de celler, der har mutationen, til at dø tidligt.
• Role of UBA1: Det bekræfter den vigtige rolle, som UBA1-genet spiller i processen med at danne røde blodlegemer.

Forskerne indsatte derefter en specifik ændring i en celle - kaldet 'knock-in', som beskrevet her:

• Knock-in: Det betyder, at forskerne har indsat en specifik genetisk ændring (mutation) i en celle. I dette tilfælde har de indsat en mutation kaldet p.Met41Thr i et bestemt gen.
• p.Met41Thr-varianten: Er den specifikke mutation, som forskerne har indsat. Den betyder, at aminosyren methionin (Met) på position 41 i et protein er blevet erstattet med threonin (Thr).
• Proerythroblastiske Hudep-2-cellelinje og CD36+ erythroidkulturer fra navlestrengsblod: Dette refererer til forskellige typer celler, der er involveret i dannelsen af røde blodlegemer, og som efter indsættelse af mutationen oplevede massiv dødelighed.
• CD36-negative monocytiske eller makrofagiske kulturer: Dette refererer til en anden type celler, som ikke er involveret i dannelsen af røde blodlegemer, og som ikke oplevede massiv dødelighed.

Yderligere laboratorie arbejde omfattende:

• In vitro erytropoiese: En kunstig proces skabes uden for kroppen (in vitro), hvor man får stamceller til at udvikle sig til røde blodlegemer (erytropoiese). 
• CD34-positive celler fra perifert blod: Det er specielle stamceller, der findes i blodet. De har en markør kaldet CD34, som gør dem lette at identificere. Disse stamceller har potentialet til at udvikle sig til mange forskellige typer blodceller, herunder røde blodlegemer.
• UBA1 patogene varianter: Det refererer til de genetiske fejl i UBA1-genet, som forårsager sygdommen. Disse fejl gør, at genet ikke fungerer som det skal, og det fører til problemer med dannelsen af røde blodlegemer.
• Clearance: Dette betyder, at noget bliver fjernet eller ryddet væk. I dette tilfælde betyder det, at de genetiske fejl i UBA1-genet er blevet fjernet eller "renset ud" af de nye røde blodlegemer.
• Modne erythroblaster: Det er umodne røde blodlegemer. De er ikke helt færdigudviklede, men de er på vej til at blive det.8(
• UBA1 negative: Dette betyder, at de modne røde blodlegemer ikke længere har den genetiske fejl i UBA1-genet.

Resultatet fortæller os, at når man tager syge stamceller fra en person og får dem til at udvikle sig til røde blodlegemer i et laboratorium, så forsvinder den genetiske fejl, der forårsager sygdommen, i de nye røde blodlegemer. Det er som at starte forfra med et rent ark papir.

Konklusion

Tilsammen viser resultaterne, at VEXAS-forårsagende UBA1-varianter resulterede i massiv celledød i det tidlige stadie af erythroid differentiering (udvikling af røde blodlegemer), et resultat, der forklarer fraværet af disse varianter i patienters erythroid marv forstadier og fraværet af patologiske (unormale eller syge) træk i cirkulerende røde blodlegemer.

"Samlet fremhæver disse resultater en hidtil ukendt rolle for p53 som en nøglespiller inden for VEXAS fysiopatologi med et stramt reguleret p53-ekspression under erythroid differentiering," skrev forskerne. "Yderligere behandlingsvalg kan omfatte, at erytropoiese i VEXAS udføres af UBA1-WT marvsektionen."

Hele undersøgelsen blev præsenteret lørdag den 7. december 2024 kl. 10:45 ved det 66. ASH årlige møde i San Diego. 

Her er Google Geminis forklaring på engelsk

Understanding the Basics

• VEXAS Syndrome: A rare autoimmune disease caused by mutations in the UBA1 gene. This mutation leads to systemic inflammation and is often associated with hematological and rheumatological manifestations.
• p53: A tumor suppressor gene that plays a crucial role in regulating cell division and apoptosis (programmed cell death).

The Research Findings

The researchers were investigating the role of p53 in VEXAS Syndrome. Here's a simplified breakdown of their findings:

• UBA1 Mutations and Erythrocytes: They found that UBA1 mutations were present in non-erythroid bone marrow cells of VEXAS patients but not in the mature red blood cells (RBCs).
• p53 and Erythroid Differentiation: When they introduced a specific UBA1 mutation into a cell line, it led to a significant increase in p53 levels and subsequent cell death, particularly in the early stages of red blood cell development.
• Ubiquitination and p53: The UBA1 mutation disrupted the normal process of ubiquitination (a tagging process for protein degradation) of p53, leading to its accumulation and triggering cell death.
• Role of p53 in VEXAS: The researchers concluded that the increased p53 levels due to the UBA1 mutation were the primary cause of the massive cell death observed in the early stages of red blood cell development in VEXAS patients.

Implications of the Research

• New Understanding of VEXAS: The study provides a new perspective on the pathophysiology of VEXAS Syndrome, emphasizing the role of p53 in the disease process.
• Therapeutic Potential: Understanding the role of p53 could open up new avenues for targeted therapies. For example, drugs that inhibit p53 activity might be beneficial for VEXAS patients.
• Erythropoiesis: The findings suggest that erythropoiesis (red blood cell production) in VEXAS patients might be impaired due to the increased p53-mediated cell death.

In simpler terms

The researchers found that a faulty gene in VEXAS patients leads to an overabundance of a protein called p53 in the cells that are supposed to become red blood cells. This excess protein triggers these cells to die, leading to the symptoms associated with VEXAS. This new discovery could help scientists develop better treatments for this rare disease.